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    肝細(xì)胞癌是最常見的肝癌類型，常具抗藥性且易復(fù)發(fā)，在東南亞和中國(guó)尤為普遍。香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院（港大醫(yī)學(xué)院）生物醫(yī)學(xué)學(xué)院研究人員取得重大突破，有望重塑肝細(xì)胞癌（HCC）現(xiàn)存的治療方向。研究發(fā)表於國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Science Translational Medicine》（按此瀏覽期刊文章），揭示令肝細(xì)胞癌加速惡性生長(zhǎng)及抵抗現(xiàn)有療法的未知機(jī)制。團(tuán)隊(duì)同時(shí)開發(fā)出一款新型小分子抑制劑，改善治療效果。

    肝臟在多種代謝功能中扮演關(guān)鍵角色。在肝細(xì)胞癌中，癌細(xì)胞大幅改變代謝過(guò)程以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。共同領(lǐng)導(dǎo)研究的港大醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院、鄧鉅明伉儷基金教授（分子遺傳學(xué)）馬桂宜說(shuō)：「我們的研究發(fā)現(xiàn)，某一特定代謝途徑有助癌細(xì)胞維持其幹性——即其生長(zhǎng)、擴(kuò)散和存活能力」。

    此代謝途徑涉及一款名為AGPAT4的蛋白，它在胚胎幹細(xì)胞和肝細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞中被大量表達(dá)，但在正常組織中比較罕見。馬教授補(bǔ)充說(shuō)：「我們的數(shù)據(jù)顯示，AGPAT4蛋白如同一開關(guān)，增強(qiáng)癌細(xì)胞的靈活性和侵略性。這種腫瘤可塑性與增加癌癥擴(kuò)散及對(duì)現(xiàn)有治療（如常用於肝癌的索拉非尼）產(chǎn)生抗藥性之風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)?！?/p>

    研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，AGPAT4蛋白促進(jìn)脂肪分子 LPA（溶血磷脂酸）轉(zhuǎn)化為PA（磷脂酸），激活mTOR等蛋白的信號(hào)途徑，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與存活。馬教授表示，在小鼠模型中阻斷 AGPAT4 蛋白，能令腫瘤生長(zhǎng)減緩，且提高索拉非尼的治療效果。

    由港大醫(yī)學(xué)院馬桂宜教授（左一）和鍾亦琛教授（右一）共同領(lǐng)導(dǎo)的研究，通過(guò)識(shí)別促使肝癌腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)並研發(fā)新型抑制劑，在肝細(xì)胞癌（HCC）治療方面取得重大進(jìn)展。

    鑑於AGPAT4蛋白在肝細(xì)胞癌的重要性，團(tuán)隊(duì)研發(fā)了專門針對(duì)AGPAT4的化合物CL26。在患者腫瘤研究模型中，CL26結(jié)合索拉非尼能顯著抑制腫瘤增生。加上毒理學(xué)評(píng)估顯示副作用低，展現(xiàn)出CL26 在臨床治療中安全應(yīng)用的潛力。

    共同領(lǐng)導(dǎo)此研究的港大醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院助理教授鍾亦琛表示：「團(tuán)隊(duì)的突破是向前邁出的重要一步，CL26讓我們能精準(zhǔn)地靶向肝癌細(xì)胞，為患者提供一個(gè)全新且更有效的治療方法?！?/p>

    馬桂宜續(xù)稱：「我們的研究顯示，AGPAT4蛋白使肝細(xì)胞癌細(xì)胞更具適應(yīng)性和抗藥性。通過(guò)抑制此蛋白，我們可增強(qiáng)索拉非尼療效，增加臨床患者的治療選擇。我們希望為無(wú)數(shù)對(duì)抗這一棘手疾病的患者帶來(lái)希望?！?/p>

    鍾亦琛補(bǔ)充：「CL26能精準(zhǔn)靶向AGPAT4蛋白並抑制其活性，是帶來(lái)顯著效果的關(guān)鍵原因。我們正進(jìn)行更大規(guī)模的臨床前研究，以進(jìn)一步評(píng)CL26的療效與安全性，並希望推進(jìn)至新藥研究及臨床試驗(yàn)階段?！?/p>

    研究由馬桂宜及鍾亦琛合作主導(dǎo)。共同第一作者為吳啟瑜博士及顧天欣。主要合作單位包括香港理工大學(xué)、西安第四軍醫(yī)大學(xué)、中山大學(xué)腫瘤防治中心、廣州醫(yī)科大學(xué)的教授，以及港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院臨床腫瘤學(xué)系關(guān)新元教授。

    本研究獲香港研究資助局多項(xiàng)撥款資助，包括主題研究計(jì)劃、研究影響基金、協(xié)作研究金、優(yōu)配研究金、傑出青年學(xué)者計(jì)劃及研究學(xué)者計(jì)劃，同時(shí)獲裘槎基金會(huì)裘槎優(yōu)秀科研者獎(jiǎng)及廣東省科學(xué)技術(shù)廳支持。項(xiàng)目亦獲得創(chuàng)新科技署創(chuàng)新及科技基金下的創(chuàng)新及科技支援計(jì)劃，以及香港特區(qū)政府創(chuàng)新科技署 Health@InnoHK 創(chuàng)新平臺(tái)下的合成化學(xué)暨分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、腫瘤及免疫學(xué)研究中心及轉(zhuǎn)化與幹細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究中心資助。

    頂圖：港大醫(yī)學(xué)院研究人員識(shí)別肝癌抗藥性關(guān)鍵蛋白，並研發(fā)抑制劑增強(qiáng)治療效果和防止癌癥復(fù)發(fā)。研究由馬桂宜教授（右二）和鍾亦琛教授（右一）共同領(lǐng)導(dǎo)。